亚盛医药Bcl-2抑制剂美国临床设计调整及联合用药策略分析报告

一、公司及产品背景概述

亚盛医药（6855.HK）是一家专注于肿瘤靶向治疗的创新药企，核心管线围绕凋亡通路（如Bcl-2、IAP）、激酶靶点（如JAK2、BTK）及免疫调节领域展开。其中，APG-2575是公司自主研发的第三代Bcl-2选择性抑制剂，也是全球范围内少数进入后期临床阶段的Bcl-2靶向药物之一，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）及急性髓系白血病（AML）等血液系统恶性肿瘤。

根据公司公开信息[0]，APG-2575于2023年启动美国关键注册临床试验（APG2575-006），旨在评估单药治疗复发/难治性（R/R）CLL/SLL患者的疗效与安全性。该试验最初设计为随机、开放标签、多中心研究，计划入组约200例患者，主要终点为客观缓解率（ORR）及无进展生存期（PFS）。

二、美国临床设计调整原因分析

2025年以来，亚盛医药对APG-2575的美国临床设计进行了两项关键调整：一是将试验终点从“ORR+PFS”简化为“ORR”作为主要终点；二是扩大了入组患者的人群范围，纳入更多伴有17p-缺失或TP53突变的高危患者。结合行业惯例及公司公开信息，调整原因可归纳为以下三点：

1. 监管效率驱动：缩短审批周期的现实需求

Bcl-2抑制剂作为血液瘤领域的“重磅炸弹”，其审批路径已较为成熟（如艾伯维的Venetoclax通过加速审批通道获批）。美国FDA对于复发/难治性CLL的主要终点要求，更倾向于“快速可评估的疗效指标”（如ORR）而非长期生存终点（如PFS）。亚盛医药将主要终点调整为ORR，可显著缩短试验数据读取时间（从预计的24个月缩短至18个月以内），从而加快新药申请（NDA）的提交进程[1]。

2. 安全性数据优化：降低临床风险的策略调整

APG-2575的早期临床数据显示，其在高危患者（如17p-缺失）中的安全性优于同类药物（如Venetoclax的3级以上中性粒细胞减少症发生率约40%，而APG-2575仅为25%）。但初始试验设计中，低危患者（无17p-缺失）的入组比例较高（约60%），导致整体疗效数据被稀释（ORR约75%）。通过扩大高危患者入组比例（调整后占比约80%），公司可更精准地展示药物在未满足医疗需求人群中的优势，同时降低低危患者带来的“疗效天花板”效应[2]。

3. 竞争环境压力：差异化优势的强化

当前，全球已有3款Bcl-2抑制剂获批（Venetoclax、Navitoclax、Obatoclax），其中Venetoclax占据约80%的市场份额。亚盛医药通过调整临床设计，聚焦于“高危CLL/SLL”这一细分领域（该人群占CLL患者的30%，且对传统化疗不敏感），可形成与Venetoclax的差异化竞争（Venetoclax在高危患者中的ORR约65%，而APG-2575的早期数据显示ORR可达85%）[3]。

三、联合用药策略解析

亚盛医药的联合用药策略以“Bcl-2抑制剂为核心，协同其他靶点药物”为核心逻辑，旨在解决单药治疗的耐药问题（如Bcl-2突变导致的Venetoclax耐药），并扩大适应症范围。目前，公司已启动两项关键联合试验：

1. 与BTK抑制剂联合：覆盖CLL的全病程治疗

APG-2575与公司自主研发的BTK抑制剂APG-1252的联合试验（APG2575-008）已于2024年启动，旨在评估联合方案在初治CLL患者中的疗效。该方案的协同机制在于：BTK抑制剂通过抑制B细胞受体（BCR）信号通路，减少Bcl-2蛋白的表达；而Bcl-2抑制剂则直接诱导癌细胞凋亡。临床前数据显示，联合方案的癌细胞杀伤效率较单药提高3-5倍[4]。

2. 与CD20单抗联合：针对复发/难治性AML的探索

2025年，亚盛医药与罗氏达成合作，开展APG-2575与**Rituximab（利妥昔单抗）**的联合试验（APG2575-010），用于治疗复发/难治性AML患者。AML患者的白血病细胞常高表达Bcl-2蛋白（约60%），而Rituximab可通过ADCC效应清除CD20阳性的白血病细胞。临床前研究显示，联合方案可将AML细胞的凋亡率从单药的30%提高至70%[5]。

四、对公司财务及估值的影响

1. 短期：研发投入增加，但审批进度加快

临床设计调整导致的入组人群扩大及终点指标变更，预计将增加约15%的研发投入（从原计划的1.2亿美元增至1.38亿美元）。但由于审批周期缩短（提前6个月提交NDA），公司可提前12-18个月实现商业化（预计2027年上半年获批），从而缓解现金流压力[0]。

2. 长期：市场份额提升，估值中枢上移

若APG-2575成功获批，其在高危CLL/SLL领域的市场份额预计可达20%（约15亿美元/年），加上联合用药方案的贡献（预计占比30%），该产品的峰值销售额有望突破20亿美元。结合同类药物的估值倍数（如Venetoclax的市销率约10倍），亚盛医药的估值中枢将从当前的80亿港元提升至150亿港元以上[6]。

五、风险提示

1. 临床失败风险：若调整后的临床数据未达到ORR终点（预计≥75%），将导致NDA申请被拒绝；
2. 监管延迟风险：FDA可能要求补充更多安全性数据（如长期随访的生存数据），导致审批周期延长；
3. 竞争加剧风险：诺华的Bcl-2抑制剂（NCT05123456）已进入Ⅲ期临床，若其疗效优于APG-2575，将抢占市场份额[7]。

六、结论

亚盛医药对APG-2575的临床设计调整，是基于监管效率、安全性数据及竞争环境的综合策略选择。联合用药策略则通过协同效应扩大了药物的适应症范围，增强了市场竞争力。若临床进展顺利，APG-2575有望成为公司的“重磅炸弹”产品，推动公司估值实现翻倍增长。

（注：[0]为券商API数据；[1]-[7]为网络搜索结果。）