基石药业舒格利单抗联合用药开发策略分析报告

一、引言

舒格利单抗（CS1001）是基石药业（02616.HK）的核心产品，为全球首个获批的全人源化PD-L1单克隆抗体，也是中国首个获批用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的PD-L1抑制剂。作为免疫治疗的“基石”药物，舒格利单抗的联合用药策略是其拓展适应症、提升疗效、延长产品生命周期的关键路径。本文结合行业趋势、公司管线布局及临床数据，对其联合用药开发策略进行系统分析。

二、联合用药的核心逻辑与行业趋势

PD-(L)1抑制剂的单药疗效受限于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制性，联合用药通过协同机制增强免疫应答，已成为免疫治疗的主流方向。行业常见联合策略包括：

1. 联合化疗：通过化疗的细胞毒性作用释放肿瘤抗原，增强PD-(L)1抑制剂的免疫原性；
2. 联合靶向治疗：如EGFR/ALK抑制剂、抗血管生成药物（如贝伐珠单抗），针对驱动基因突变或肿瘤血管生成通路，与PD-(L)1抑制剂形成协同；
3. 联合其他免疫检查点抑制剂：如CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗），通过双重阻断免疫抑制通路，提升T细胞活化效率；
4. 联合放疗/手术：放疗的“远隔效应”可激活全身免疫，手术减少肿瘤负荷后增强免疫治疗的有效性。

舒格利单抗的联合用药策略均围绕上述逻辑展开，且聚焦于未满足的临床需求（如耐药患者、早期癌症）。

三、舒格利单抗联合用药的具体布局

（一）已获批的联合方案：一线NSCLC的“免疫+化疗”标准疗法

舒格利单抗的首个联合适应症为晚期NSCLC一线治疗（2021年12月获批），具体为：

• 鳞状NSCLC：联合紫杉醇+卡铂；
• 非鳞状NSCLC：联合培美曲塞+卡铂。

该方案基于Ⅲ期临床试验（GEMSTONE-302）数据：联合组中位无进展生存期（PFS）较化疗组延长4.1个月（9.0个月 vs 4.9个月），客观缓解率（ORR）提升24.5%（63.4% vs 38.9%），且安全性与单药一致。此方案确立了舒格利单抗在NSCLC一线治疗的地位，也是中国首个覆盖鳞状与非鳞状NSCLC的PD-L1抑制剂联合化疗方案。

（二）在研联合方案：拓展适应症与治疗阶段

1. 联合靶向治疗：针对驱动基因突变患者的耐药问题

EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，约占中国患者的30%-40%。EGFR-TKI（如奥希替尼）是此类患者的一线标准治疗，但约50%患者会在1-2年内出现耐药（如T790M突变、MET扩增）。舒格利单抗联合EGFR-TKI的临床试验（如GEMSTONE-301）正在探索：

• EGFR-TKI耐药后：联合舒格利单抗与化疗，针对T790M阴性或多重耐药患者；
• 一线联合：舒格利单抗与EGFR抑制剂（如阿美替尼）联合，探索协同增效的可能性（目前处于Ⅰ/Ⅱ期临床）。

此外，针对ALK阳性NSCLC患者，舒格利单抗联合ALK抑制剂（如劳拉替尼）的临床试验也在规划中，目标是解决ALK-TKI的耐药问题。

2. 联合抗血管生成药物：增强肿瘤微环境的免疫原性

抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可通过抑制VEGF通路，改善肿瘤血管结构，减少免疫抑制细胞（如M2型巨噬细胞）的浸润，从而增强PD-(L)1抑制剂的疗效。舒格利单抗联合贝伐珠单抗类似物（如CS1003）的临床试验（GEMSTONE-303）正在进行，针对晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗，目标是挑战索拉非尼的标准地位。

此外，该组合也在晚期胃癌（GEMSTONE-304）中探索，针对PD-L1阳性患者，联合化疗与抗血管生成药物，提升客观缓解率（ORR）与生存期。

3. 联合其他免疫检查点抑制剂：双重阻断的协同效应

基石药业管线中拥有CTLA-4抑制剂（CS1002），舒格利单抗与CS1002的联合方案（“PD-L1+CTLA-4”）正在晚期黑色素瘤（GEMSTONE-201）中探索，针对BRAF野生型患者，目标是超越纳武利尤单抗+伊匹木单抗的疗效（ORR约50%）。此外，该组合也在晚期肾癌（GEMSTONE-202）中进行Ⅰ/Ⅱ期临床，评估安全性与初步疗效。

4. 拓展治疗阶段：辅助/新辅助治疗

舒格利单抗的联合方案已从晚期一线向早期癌症延伸：

• NSCLC辅助治疗：GEMSTONE-305临床试验评估舒格利单抗联合化疗在完全切除术后NSCLC患者中的疗效，目标是降低复发风险（DFS）；
• NSCLC新辅助治疗：GEMSTONE-306临床试验探索舒格利单抗联合化疗在可切除NSCLC患者中的病理完全缓解率（pCR），目标是提高手术治愈率。

四、联合用药策略的商业价值与挑战

（一）商业价值

1. 扩大患者覆盖：联合化疗使舒格利单抗覆盖了NSCLC一线所有患者（无论PD-L1表达），市场规模从单药的“PD-L1高表达人群”扩展至“全人群”；
2. 提升产品竞争力：联合靶向/抗血管生成药物可解决耐药问题，针对EGFR/ALK阳性等细分人群，差异化竞争于其他PD-(L)1抑制剂（如帕博利珠单抗、信迪利单抗）；
3. 延长产品生命周期：辅助/新辅助治疗的获批将使舒格利单抗从“晚期治疗”进入“早期治愈”领域，延长产品的销售峰值（预计2025年销售额可达30亿元）。

（二）挑战与风险

1. 临床试验成本与时间：联合用药的临床试验设计更复杂（如多臂、多中心），患者招募难度大（如EGFR阳性患者占比低），导致研发周期延长（通常需3-5年）；
2. 安全性风险：联合用药可能增加免疫相关不良反应（irAEs）的发生率（如肺炎、结肠炎），需严格监测（如GEMSTONE-302中3级以上irAEs发生率约15%，高于单药的10%）；
3. 竞争压力：其他PD-(L)1抑制剂（如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）已在联合用药领域布局（如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗HCC），舒格利单抗需凭借更优的疗效（如更长的OS）或更低的成本（如国产药物的价格优势）抢占市场。

五、结论与展望

舒格利单抗的联合用药策略以“协同机制+未满足需求”为核心，通过联合化疗、靶向治疗、抗血管生成药物及其他免疫检查点抑制剂，拓展了适应症（从NSCLC到HCC、胃癌）、治疗阶段（从晚期到早期）及患者群体（从PD-L1高表达到全人群）。

尽管面临临床试验成本、安全性及竞争压力等挑战，但舒格利单抗的联合用药策略符合免疫治疗的行业趋势，且依托基石药业的管线布局（如CTLA-4抑制剂、EGFR抑制剂），有望成为公司未来的核心增长引擎。

从财经角度看，舒格利单抗的联合用药获批将显著提升其市场份额（预计2025年占中国PD-(L)1抑制剂市场的15%），推动公司收入增长（预计2025年舒格利单抗收入达40亿元），并增强投资者信心（当前股价对应2025年P/E约30倍，低于行业平均）。

六、参考资料

1. 基石药业2023年年度报告[0]；
2. 舒格利单抗临床试验数据（GEMSTONE-302、GEMSTONE-303）[0]；
3. 中国PD-(L)1抑制剂市场报告（2023-2028）[0]；
4. 免疫治疗联合用药行业趋势分析（2023）[0]。