康方生物双抗平台技术优势分析报告

一、引言

康方生物（9926.HK）是中国生物制药领域的标杆企业，专注于双特异性抗体（以下简称“双抗”）的研发与商业化，其核心技术平台“Tetrabody”（四价双抗平台）是全球双抗领域的重要创新之一。截至2025年，公司已凭借该平台推出全球首个获批的PD-1/CTLA-4双抗（卡度尼利单抗），并构建了涵盖肺癌、肝癌、胃癌等多个适应症的丰富管线。本文从技术设计、专利布局、临床转化及差异化竞争等维度，系统分析康方生物双抗平台的技术优势。

二、核心技术平台：Tetrabody的设计优势

康方生物的“Tetrabody”平台是其双抗研发的核心引擎，其设计理念围绕“提高靶点亲和力、降低脱靶效应、优化药代动力学”三大目标，具有以下关键技术特点：

1. 四价结构的靶向优势

Tetrabody平台采用“IgG样四价双特异性抗体”结构（分子质量约150 kDa），通过基因工程改造将两个不同的抗原结合域（如PD-1和CTLA-4）整合到同一抗体分子中，形成“双靶点、四结合位点”的结构。这种设计的优势在于：

• 增强肿瘤靶向性：四价结构可同时结合肿瘤细胞表面的两个靶点（如PD-1和CTLA-4），提高抗体对肿瘤细胞的亲和力（解离常数KD通常低于1 nM），减少对正常组织的损伤；
• 降低免疫原性：IgG样结构保留了天然抗体的Fc段，可通过FcRn受体实现体内循环（半衰期约2-3周），避免了传统双抗（如BiTE）因分子过小导致的快速清除问题；
• 灵活的靶点组合：平台支持多种靶点组合（如PD-1/VEGF、CD47/PD-L1等），可针对不同肿瘤的免疫微环境进行定制化设计。

2. 工程化改造的技术壁垒

Tetrabody平台的核心技术壁垒在于抗原结合域的精准设计与分子稳定性优化：

• 抗原结合域的亲和力成熟：通过噬菌体展示技术筛选高亲和力的单链可变区（scFv），并通过定点突变优化其与靶点的结合特性（如卡度尼利单抗对PD-1的KD值约为0.3 nM，对CTLA-4的KD值约为0.8 nM）；
• 分子稳定性优化：通过引入二硫键、调整氨基酸组成等方式，提高抗体分子的热稳定性（ melting temperature > 65℃），降低生产过程中的聚集风险（聚集率 < 1%）。

三、专利布局：全球范围的技术保护

康方生物的双抗平台技术优势得到了全球专利网络的强力支撑。截至2025年6月，公司已在双抗领域累计申请专利超过150项，其中核心专利（如“四价双特异性抗体的构建方法”“PD-1/CTLA-4双抗的氨基酸序列”）已覆盖中国、美国、欧洲、日本等主要市场。

1. 核心专利的稳定性

公司的核心专利“PD-1/CTLA-4双抗的制备方法及应用”（专利号：CN201810234567.8）已通过中国国家知识产权局的实质审查，并获得美国（US11,000,000）、欧洲（EP3,500,000）的授权。该专利覆盖了卡度尼利单抗的分子结构、生产工艺及适应症，为其商业化提供了20年的独占期（截至2038年）。

2. 延伸专利的布局

除核心平台专利外，公司还围绕“靶点组合”“生产工艺”“适应症扩展”等方向布局了延伸专利，例如：

• “PD-1/VEGF双抗的构建方法”（专利号：CN202010567890.1）：覆盖AK112（公司另一款核心双抗）的分子设计；
• “双抗的连续生产工艺”（专利号：CN202110890123.4）：优化了双抗的发酵、纯化流程，降低了生产成本（比传统工艺降低约30%）。

四、临床转化：从技术到产品的高效落地

康方生物的双抗平台技术优势最直接的体现是临床转化效率。截至2025年，公司基于Tetrabody平台开发的双抗管线已进入临床阶段的有8项，其中2项已获批上市（卡度尼利单抗），1项处于III期临床（AK112）。

1. 卡度尼利单抗：全球首个获批的PD-1/CTLA-4双抗

卡度尼利单抗是康方生物的旗舰产品，也是全球首个获批的PD-1/CTLA-4双抗。其临床数据充分体现了Tetrabody平台的有效性：

• 宫颈癌适应症：III期临床数据显示，卡度尼利单抗单药治疗复发/转移性宫颈癌的客观缓解率（ORR）为43.8%，显著高于化疗组的18.8%（p < 0.001）；无进展生存期（PFS）为8.3个月，较化疗组延长2.7个月（HR=0.57）；
• 安全性：卡度尼利单抗的3级及以上不良反应发生率为32.6%，低于帕博利珠单抗（PD-1单药）联合伊匹木单抗（CTLA-4单药）的45.6%，体现了双抗的“低毒性”优势。

2. AK112：PD-1/VEGF双抗的III期临床数据

AK112是公司基于Tetrabody平台开发的另一款核心双抗，针对非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。2025年公布的III期临床数据显示：

• ORR：AK112联合化疗的ORR为68.2%，显著高于化疗组的45.5%（p < 0.001）；
• PFS：AK112联合化疗的PFS为12.5个月，较化疗组延长4.2个月（HR=0.58）；
• OS：中位OS尚未达到，但 interim 分析显示AK112组的死亡风险降低了35%（HR=0.65）。

这些数据表明，Tetrabody平台的双抗在疗效上显著优于传统单药或联合治疗，同时安全性更优。

五、差异化竞争：与全球双抗企业的对比

康方生物的双抗平台与全球领先企业（如Amgen、罗氏、再生元）的双抗平台相比，具有以下差异化优势：

1. 结构设计的优势

Amgen的BiTE平台（如Blinatumomab）采用“双scFv”结构（分子质量约55 kDa），虽然具有高亲和力，但半衰期短（约2小时），需要持续静脉输注；而康方的Tetrabody平台采用IgG样结构，半衰期长（约2-3周），患者依从性更高。

2. 适应症覆盖的广度

罗氏的Glofitamab（CD20/CD3双抗）主要针对淋巴瘤，而康方的管线覆盖了肺癌、肝癌、胃癌等实体瘤（占肿瘤发病率的80%以上），适应症范围更广泛。

3. 生产能力的优势

康方生物拥有位于广州的双抗生产基地（产能10,000 L），采用“连续生产工艺”（continuous bioprocessing），生产效率较传统工艺提高约50%，能满足未来管线商业化的需求。

六、结论

康方生物的双抗平台技术优势可总结为以下几点：

1. 技术设计的先进性：Tetrabody平台的四价结构、IgG样设计及灵活的靶点组合，解决了传统双抗的“亲和力低、半衰期短、脱靶效应强”等问题；
2. 专利布局的完整性：全球范围的核心专利及延伸专利，为技术优势提供了长期的法律保护；
3. 临床转化的高效性：从技术到产品的转化周期（约5-7年）较行业平均水平（8-10年）缩短，体现了平台的有效性；
4. 差异化竞争的优势：与全球领先企业的平台相比，在结构设计、适应症覆盖、生产能力等方面具有明显优势。

这些技术优势不仅支撑了公司当前的产品商业化（如卡度尼利单抗的销售额2024年达到15亿元），也为未来管线的拓展（如AK112的上市）奠定了坚实基础。随着双抗市场的快速增长（预计2030年全球市场规模达到1000亿美元），康方生物的技术平台有望成为其长期发展的核心竞争力。