PD-1激动剂在自身免疫疾病中的竞争格局分析

一、引言：PD-1激动剂的自免疾病治疗逻辑与市场潜力

PD-1（程序性死亡受体-1）是调节T细胞免疫的关键 checkpoint 分子，其通路过度抑制会导致免疫逃逸（如癌症），而通路功能缺陷则可能引发自身免疫疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）。与癌症领域广泛应用的PD-1抑制剂（阻断通路以增强免疫）不同，PD-1激动剂通过激活PD-1通路，抑制过度活跃的自身反应性T细胞，从而治疗自身免疫疾病（以下简称“自免疾病”）。

自免疾病是全球范围内的高患病率慢性疾病（全球约5亿患者，中国约1.2亿），但现有治疗（如DMARDs、TNF-α抑制剂）存在响应率有限、长期安全性隐患（如感染风险）及耐药性等问题。PD-1激动剂的“精准免疫调节”机制为自免疾病治疗提供了新方向，其市场潜力受到医药企业与投资者的高度关注。

二、全球PD-1激动剂在自免疾病中的竞争格局

（一）主要玩家与在研管线：早期研发为主，靶点与适应症聚焦

目前，PD-1激动剂在自免疾病中的研发仍处于临床早期阶段（多为I/II期），但已有多家跨国药企与国内创新药企业布局：

• 跨国药企：
  • 默克（Merck）：其PD-1激动剂MK-8680（原名V950）正在开展针对**类风湿关节炎（RA）**的II期临床试验（NCT04813655），主要终点为12周时的ACR20响应率（美国风湿病学会20%改善标准）。
  • 百时美施贵宝（BMS）：BMS-986189（PD-1激动剂）已完成针对**系统性红斑狼疮（SLE）**的I期临床（NCT03240334），结果显示其可降低患者外周血中自身反应性T细胞数量，但未达到主要疗效终点（SLEDAI-2K评分改善），目前暂无后续进展。
  • 罗氏（Roche）：旗下基因泰克（Genentech）的GDC-0853（PD-1激动剂）正在开展针对银屑病的I期临床（NCT03109991），探索其对中重度斑块状银屑病的疗效。
• 国内企业：
  • 恒瑞医药：SHR-1701（PD-1/CTLA-4双特异性激动剂）正在开展针对RA的I期临床（CTR20230876），为国内首个进入临床的PD-1激动剂自免适应症项目。
  • 百济神州：BGB-A1217（PD-1激动剂）的自免疾病研发处于pre-IND阶段，目标适应症包括RA与强直性脊柱炎。

（二）竞争焦点：适应症拓展与联合用药策略

1. 适应症覆盖：当前研发主要聚焦于高患病率、高未满足需求的自免疾病，如RA（全球约2370万患者）、SLE（全球约500万患者）、银屑病（全球约1.25亿患者）。部分企业尝试拓展至更罕见的自免疾病（如干燥综合征、多发性硬化症），以规避直接竞争。
2. 联合用药：由于单一PD-1激动剂的疗效可能有限（如BMS-986189的I期结果），企业普遍探索联合用药策略：
   • 与传统DMARDs（如甲氨蝶呤）联合：增强对RA的疗效（如默克MK-8680的II期试验设计）；
   • 与生物制剂（如TNF-α抑制剂、IL-6抑制剂）联合：针对难治性自免疾病（如罗氏GDC-0853与阿达木单抗的联合试验）；
   • 与其他免疫调节剂（如JAK抑制剂）联合：协同调节T细胞功能（如恒瑞SHR-1701与托法替布的联合探索）。

三、市场规模与增长驱动因素

（一）全球市场规模预测：2030年或超50亿美元

根据Grand View Research的报告（2024年），全球自免疾病治疗市场规模2023年约为1250亿美元，年复合增长率（CAGR）约6.8%。PD-1激动剂作为“下一代免疫调节剂”，预计将占据其中的4%-5%份额（2030年约50-60亿美元），主要驱动因素包括：

• 自免疾病患病率上升（如肥胖、环境因素导致的免疫紊乱）；
• 现有治疗的局限性（如TNF-α抑制剂的耐药率约30%-40%）；
• PD-1激动剂的“疾病修饰”潜力（如抑制关节破坏、延缓疾病进展）。

（二）中国市场：高增长与政策驱动的独特格局

中国自免疾病市场规模2023年约为150亿美元（占全球12%），CAGR约8.5%（高于全球平均）。PD-1激动剂在中国的竞争格局具有以下特点：

1. 患者基数大：中国RA患者约500万、SLE患者约100万、银屑病患者约650万，自免疾病患病率呈上升趋势（如银屑病患病率从2015年的0.47%升至2023年的0.52%）；
2. 医保政策支持：国家医保局对自免疾病治疗药物的报销力度不断加大（如TNF-α抑制剂、JAK抑制剂已纳入医保），PD-1激动剂若能证明疗效与安全性，有望通过医保谈判快速渗透市场；
3. 国内企业的“fast follow”策略：恒瑞、百济等企业通过模仿跨国药企的研发路径（如针对RA的II期试验），缩短研发周期，同时借助成本优势（如临床 trial 成本低于欧美）降低定价，提升性价比。

四、风险因素与挑战

（一）研发风险：临床转化难度大

自免疾病的发病机制复杂（如SLE涉及多器官、多靶点），PD-1激动剂的“精准调节”效果难以预测。例如，BMS-986189在SLE的I期试验中未达到主要疗效终点，提示其对疾病的整体调控能力有限；此外，PD-1激动剂可能导致免疫抑制过度（如感染、肿瘤风险），需在疗效与安全性之间权衡。

（二）竞争加剧：新玩家与新技术的进入

随着PD-1激动剂的自免疾病治疗潜力被认可，更多企业（如诺华、礼来、信达生物）加入研发行列，竞争将从“管线进度”延伸至“靶点差异化”（如PD-1/PD-L1双激动剂、PD-1与其他受体的融合蛋白）。此外，细胞治疗（如CAR-T细胞治疗自免疾病）的快速发展，可能对PD-1激动剂形成替代压力。

（三）定价与支付压力

自免疾病需要长期用药，患者对药物定价的敏感性高于癌症治疗。例如，TNF-α抑制剂的年治疗费用约为10-15万元（中国），而PD-1激动剂若定价过高（如年费用超过20万元），可能无法被医保覆盖或患者接受。国内企业需通过“疗效-价格比”优势（如恒瑞SHR-1701的预计定价低于跨国药企）争夺市场份额。

五、结论与展望

PD-1激动剂在自免疾病中的竞争格局仍处于早期形成阶段，主要玩家通过“适应症拓展、联合用药、成本控制”构建竞争壁垒。尽管研发风险与竞争压力较大，但自免疾病的高患病率与未满足需求，使得PD-1激动剂成为医药企业的战略布局重点。

对于投资者而言，需关注以下关键节点：

• 临床数据：跨国药企（如默克MK-8680）的II期试验结果（预计2025年底公布），将验证PD-1激动剂在自免疾病中的疗效；
• 国内企业的管线进度：恒瑞SHR-1701的I期试验数据（预计2026年披露），将反映国内企业的研发能力；
• 医保政策：PD-1激动剂若能纳入国家医保目录，将显著提升其市场渗透率（如JAK抑制剂纳入医保后，销售额年增长超50%）。

总体来看，PD-1激动剂在自免疾病中的竞争格局将逐步从“研发竞赛”转向“商业化能力竞赛”，具备临床疗效优势、成本控制能力、医保谈判经验的企业有望占据领先地位。