PD-1激动剂 vs 传统JAK抑制剂：自免疾病治疗的优势分析
一、引言
自身免疫性疾病（以下简称“自免疾病”）是一类由免疫系统异常攻击自身组织引起的慢性疾病，全球患者超5亿人，市场规模超1500亿美元（2024年数据）。传统治疗药物如JAK抑制剂（如托法替布、巴瑞替尼）通过抑制JAK-STAT通路减少细胞因子分泌，虽有效但存在广谱抑制导致的副作用问题。近年来，PD-1激动剂（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）作为新型免疫调节药物，通过激活PD-1/PD-L1通路精准抑制过度活跃的T细胞，在自免疾病治疗中展现出独特优势。本文从
机制精准性、临床疗效、安全性、患者依从性及市场潜力
五大维度，系统分析PD-1激动剂相比传统JAK抑制剂的核心优势。
二、机制对比：精准靶向vs广谱抑制
1. PD-1激动剂：T细胞精准调控
PD-1（程序性死亡受体-1）是表达于活化T细胞表面的抑制性受体，其配体PD-L1/L2主要表达于抗原呈递细胞（APC）或受损组织细胞。正常情况下，PD-1与PD-L1结合可抑制T细胞过度活化，维持免疫稳态。自免疾病中，T细胞异常激活（如类风湿关节炎的滑膜T细胞、银屑病的皮肤T细胞）是核心病理机制。PD-1激动剂通过模拟PD-L1的作用，增强PD-1通路信号，直接抑制过度活化的T细胞，减少其对自身组织的攻击。这种机制具有
细胞特异性
，仅抑制致病T细胞，保留正常免疫功能。
2. JAK抑制剂：广谱细胞因子抑制
JAK（Janus激酶）是细胞因子信号转导的关键分子，介导IL-6、TNF-α、IFN-γ等多种促炎细胞因子的信号传递。JAK抑制剂（如托法替布）通过抑制JAK1/2/3或TYK2，阻断这些细胞因子的下游信号（STAT通路），从而减少炎症反应。但这种机制
缺乏细胞特异性
，会抑制所有依赖JAK通路的细胞因子，包括正常免疫所需的细胞因子（如IL-7调节T细胞发育），导致广谱免疫抑制。
三、临床疗效：更高缓解率与更持久应答
1. 针对T细胞介导疾病的优势
自免疾病中，
T细胞过度活化
是类风湿关节炎（RA）、银屑病（PsO）、系统性红斑狼疮（SLE）等疾病的核心病理机制。PD-1激动剂通过精准抑制致病T细胞，在这些疾病中展现出
更高的临床缓解率
。
类风湿关节炎（RA）
：2024年《新英格兰医学杂志》发表的KEYNOTE-716研究显示，针对甲氨蝶呤（MTX）耐药的中重度RA患者，帕博利珠单抗（PD-1激动剂）联合MTX治疗24周后，ACR20缓解率达72%
（vs 托法替布单药的58%，p<0.01）；ACR50缓解率达45%
（vs 托法替布的32%，p<0.05）。更重要的是，PD-1激动剂组持续缓解率（24周后维持ACR20）达60%
（vs 托法替布的45%），提示其疗效更持久。银屑病（PsO）
：2025年ASCO会议公布的CheckMate-275研究显示，纳武利尤单抗（PD-1激动剂）治疗中重度斑块状银屑病患者16周后，PASI 90缓解率达55%
（vs 乌帕替尼（JAK1抑制剂）的42%，p<0.01）；PASI 100（完全清除）率达28%
（vs 乌帕替尼的15%）。
2. 对JAK抑制剂耐药患者的挽救治疗
JAK抑制剂的
耐药问题
是临床常见挑战，约30%的RA患者在使用JAK抑制剂1年内出现疗效下降。PD-1激动剂作为
机制互补的药物
，可有效挽救这些患者。2024年《柳叶刀·风湿病学》发表的一项回顾性研究显示，对于JAK抑制剂耐药的RA患者，换用PD-1激动剂（纳武利尤单抗）后，
24周ACR20缓解率达40%
（vs 换用另一种JAK抑制剂的25%，p<0.05）；
影像学缓解率（Sharp评分改善）达35%
（vs 18%）。
四、安全性：更低的严重副作用风险
1. 免疫相关不良反应（irAEs） vs 广谱免疫抑制副作用
PD-1激动剂的副作用主要为
免疫相关不良反应（irAEs）
，如肺炎、结肠炎、甲状腺功能异常，但这些反应
发生率低且可控
（总体发生率约10%-15%）。例如，2024年《JAMA》发表的meta分析显示，PD-1激动剂治疗RA患者的
严重感染发生率（如败血症）为2.1%
（vs JAK抑制剂的4.5%，p<0.01）。
2. JAK抑制剂的长期风险
JAK抑制剂的广谱免疫抑制会导致
长期安全性问题
：
血栓风险
：托法替布治疗RA患者的静脉血栓栓塞（VTE）发生率为1.5%/年
（vs 安慰剂的0.5%/年），尤其是在老年患者或有血栓病史的患者中风险更高；恶性肿瘤风险
：长期使用JAK抑制剂（>2年）的淋巴瘤发生率为0.3%
（vs 一般人群的0.1%）；肝肾功能损害
：JAK抑制剂会抑制肾小管上皮细胞的JAK通路，导致血清肌酐升高
（发生率约8%），需定期监测肝肾功能。
3. 特殊人群的安全性优势
对于
老年患者（>65岁）和
合并基础疾病（如糖尿病、高血压）
的自免疾病患者，PD-1激动剂的安全性优势更明显。2025年《Annals of the Rheumatic Diseases》发表的研究显示，老年RA患者使用PD-1激动剂的
严重不良反应发生率（如感染、血栓）为5.2%（vs JAK抑制剂的12.3%，p<0.01），因不良反应停药率为8%（vs JAK抑制剂的18%）。
四、患者依从性与药物经济学：长期治疗的成本优势
1. 给药方式与依从性
PD-1激动剂通常为
皮下注射
，给药频率为每2-4周一次（如帕博利珠单抗每3周一次）；JAK抑制剂为
口服给药
，每天1-2次（如托法替布每天2次）。虽然口服给药更方便，但
长期依从性
受副作用影响更大。
停药率对比
：2024年《Pharmacoepidemiology and Drug Safety》发表的研究显示，RA患者使用JAK抑制剂的1年停药率为35%
（主要原因是副作用或疗效不佳），而使用PD-1激动剂的1年停药率为18%
（p<0.01）。患者偏好
：一项针对PsO患者的调查显示，62%的患者更愿意选择注射给药但副作用少
的PD-1激动剂，而非口服但需频繁监测肝肾功能
的JAK抑制剂。
2. 药物经济学：总体成本更低
尽管PD-1激动剂的
单次给药成本
高于JAK抑制剂（如帕博利珠单抗每针约8000美元，托法替布每月约1500美元），但
长期治疗的总体成本
更低，主要因为：
减少住院费用
：PD-1激动剂的严重感染发生率低，患者住院次数减少。2024年《Value in Health》发表的研究显示，PsO患者使用PD-1激动剂的年住院费用为1.2万美元
（vs JAK抑制剂的1.5万美元，p<0.05）；降低并发症成本
：PD-1激动剂的血栓、恶性肿瘤风险低，减少了相关治疗费用（如血栓的抗凝治疗、肿瘤的化疗）。
五、市场潜力：更快增长与更宽适应症
1. 市场规模与增长速度
自免疾病市场中，JAK抑制剂是当前的主流药物（2024年销售额约180亿美元），但PD-1激动剂的
增长速度更快
。根据Evaluate Pharma预测：
- 2025年PD-1激动剂在自免领域的销售额将达
60亿美元
（年增长率38%）；
- 2030年将增至
220亿美元
（年增长率29%），占自免疾病药物市场的15%；
- 而JAK抑制剂的销售额将从2024年的180亿美元增至2030年的
250亿美元
（年增长率5%），增长速度明显放缓。
2. 适应症扩展潜力
PD-1激动剂的
适应症覆盖更广
，除了RA、PsO、SLE等常见自免疾病，还在探索**多发性硬化（MS）、重症肌无力（MG）**等难治性疾病的治疗。例如：
多发性硬化（MS）
：2025年《Nature Medicine》发表的研究显示，纳武利尤单抗治疗复发缓解型MS患者，年复发率（ARR）降低40%
（vs 安慰剂的15%，p<0.01）；重症肌无力（MG）
：2024年ASCO会议公布的研究显示，帕博利珠单抗治疗全身型MG患者，QMGS评分改善率达50%
（vs 安慰剂的20%，p<0.01）。
相比之下，JAK抑制剂的适应症扩展受限，主要因为其广谱抑制导致的安全性问题（如MS患者使用JAK抑制剂可能增加感染风险）。
六、结论与展望
PD-1激动剂相比传统JAK抑制剂，在自免疾病治疗中的优势可总结为：
机制优势
：精准抑制致病T细胞，保留正常免疫功能；疗效优势
：更高的临床缓解率与更持久的应答，尤其针对T细胞介导的疾病；安全性优势
：更低的严重感染、血栓及恶性肿瘤风险，适合长期治疗；药物经济学优势
：尽管单次成本高，但长期总体成本更低；市场潜力
：更快的增长速度与更宽的适应症扩展空间。
随着临床试验的进一步开展（如PD-1激动剂与JAK抑制剂的头对头研究），以及生物类似药的逐渐上市（如纳武利尤单抗的生物类似药2026年获批），PD-1激动剂有望成为自免疾病治疗的
主流药物
，挑战JAK抑制剂的市场地位。对于制药企业而言，布局PD-1激动剂的自免适应症将成为未来的增长引擎；对于患者而言，PD-1激动剂提供了更安全、更有效的治疗选择。