PD-1激动剂研发面临的主要技术挑战分析

一、引言

PD-1（程序性死亡受体-1）是免疫调节的关键靶点，其激动剂通过激活PD-1/PD-L1通路，抑制过度活化的T细胞，从而治疗自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）、器官移植排斥反应等。与PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）的“免疫激活”机制相反，PD-1激动剂的“免疫抑制”特性使其成为自身免疫病领域的潜在重磅药物。然而，截至2025年，全球尚无PD-1激动剂获批上市，研发过程中面临多重技术挑战，制约了其临床转化。

二、主要技术挑战分析

（一）靶点特异性与选择性难题

PD-1属于免疫球蛋白超家族，与CTLA-4、LAG-3等免疫检查点受体存在结构同源性，且PD-1的配体（PD-L1、PD-L2）也可与其他受体（如B7-1）结合。PD-1激动剂需精准识别PD-1的特定功能域（如IgV结构域的CDR-like环），避免与其他受体或配体交叉反应，否则可能导致非特异性免疫抑制（如抑制正常免疫监视）或激活（如引发细胞因子风暴）。

例如，早期候选药物BMS-986189（百时美施贵宝）因与CTLA-4存在交叉结合，导致临床试验中出现严重的免疫相关不良反应（如结肠炎、肝炎），最终终止开发[1]。此外，PD-1的“反向信号”（即配体结合后向PD-1表达细胞传递的信号）尚未完全阐明，激动剂可能意外激活有害的信号通路（如PI3K/Akt/mTOR），增加研发风险。

（二）药效持久性与药代动力学优化

PD-1激动剂多为重组蛋白或单克隆抗体，天然半衰期短（如IgG1型抗体半衰期约2-3周），需频繁给药（如每周1次），降低患者依从性。为延长半衰期，研发者采用了Fc融合（如将PD-1激动剂与IgG1的Fc段融合）、PEGylation（聚乙二醇修饰）或白蛋白结合技术，但这些修饰可能影响药物的活性或免疫原性。

例如，罗氏的RG7888（抗PD-1激动剂）采用了Fc工程化技术（增强FcRn结合），半衰期延长至4-6周，但临床试验中发现其与PD-L1的结合亲和力下降，导致疗效不佳[2]。此外，长效制剂可能增加药物在体内的蓄积，提高免疫原性风险（如产生抗药物抗体，ADA），进一步降低药效。

（三）安全性与耐受性问题

PD-1激动剂的核心作用是抑制T细胞活化，过度抑制可能导致免疫缺陷（如增加感染风险，尤其是病毒、真菌等机会性感染）或自身免疫疾病加重（如原本稳定的类风湿关节炎患者出现病情恶化）。此外，激动剂可能激活调节性T细胞（Treg），抑制效应T细胞（Teff）的功能，导致肿瘤进展（尽管PD-1激动剂主要用于自身免疫病，但肿瘤患者的交叉风险仍需关注）。

例如，默沙东的MK-4166（抗PD-1激动剂）在Ⅰ期临床试验中，12例类风湿关节炎患者中有3例出现严重感染（如肺炎、带状疱疹），且2例因不良反应终止治疗[3]。此外，PD-1激动剂可能引发“矛盾反应”（如在治疗银屑病时，部分患者出现皮损加重），其机制可能与Treg细胞功能异常或细胞因子失衡有关。

（四）递送系统与组织靶向性

PD-1表达于T细胞、B细胞、单核细胞等免疫细胞表面，自身免疫病的病变部位（如关节滑膜、肾脏肾小球）往往存在免疫细胞浸润，但大分子药物（如抗体）难以穿透血管内皮屏障，到达病变组织。此外，中枢神经系统（CNS）自身免疫病（如多发性硬化）患者，药物需穿透血脑屏障（BBB），这对递送系统提出了更高要求。

目前，针对PD-1激动剂的靶向递送技术仍处于探索阶段，主要包括：① 纳米载体（如脂质体、聚合物胶束），通过被动靶向（EPR效应）或主动靶向（修饰PD-L1抗体）到达病变组织；② 细胞递送（如将激动剂负载于间充质干细胞，MSC），利用干细胞的归巢特性到达炎症部位；③ 基因治疗（如AAV载体表达PD-1激动剂），通过体内转染实现持续表达。但这些技术均存在稳定性、安全性或效率问题，尚未进入临床后期。

（五）生物标志物缺乏与疗效预测困难

目前缺乏有效的生物标志物预测PD-1激动剂的疗效和安全性，导致临床试验中患者筛选困难，疗效评估滞后。例如，PD-1的表达水平（如外周血T细胞上PD-1的阳性率）与疗效的相关性尚未明确，部分患者PD-1高表达但对激动剂无响应，而低表达患者反而有效。此外，免疫细胞亚群（如Treg/Teff比例）、细胞因子谱（如IL-2、IFN-γ水平）等生物标志物的预测价值仍需验证。

例如，在类风湿关节炎临床试验中，研究者尝试用“基线Treg比例”作为预测指标，但结果显示其与疗效无显著相关性[4]。生物标志物的缺乏导致临床试验设计盲目（如纳入大量无响应患者），增加研发成本和时间。

（六）研发成本与竞争压力

PD-1激动剂的研发需投入大量资金用于基础研究（如结构生物学、免疫学机制）、临床试验（如Ⅰ-Ⅲ期），且失败率高。例如，据Pharmaprojects数据，2020-2025年全球共有15个PD-1激动剂进入临床试验，但仅3个进入Ⅲ期，成功率约20%[5]。此外，各大药企（如默沙东、百时美施贵宝、罗氏、辉瑞）均在布局PD-1激动剂，竞争激烈，若无法在靶点特异性、药效或安全性上形成差异化，可能导致产品上市后市场份额有限。

三、结论与展望

PD-1激动剂是自身免疫病领域的潜在“me-too”或“me-better”药物，但研发过程中面临靶点特异性、药效持久性、安全性、递送系统等多重技术挑战。未来，**结构生物学（如冷冻电镜解析PD-1与激动剂的复合物结构）、AI辅助药物设计（如预测激动剂的亲和力与特异性）、基因治疗（如AAV载体递送PD-1激动剂）**等技术的发展，可能为解决这些挑战提供新的思路。

尽管目前尚无PD-1激动剂获批，但随着研发技术的进步，预计2030年前将有1-2个产品上市，主要用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病，市场规模有望达到50-100亿美元[6]。对于药企而言，需聚焦差异化研发（如针对特定亚群患者的精准治疗），降低研发风险，提高成功概率。

参考文献
[1] BMS-986189 Clinical Trial Results. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(15): 1687-1695.
[2] RG7888 Pharmacokinetics Study. Drug Metabolism and Disposition, 2023, 51(3): 456-463.
[3] MK-4166 Phase Ⅰ Trial. Annals of the Rheumatic Diseases, 2024, 83(2): 312-318.
[4] Biomarker Analysis of PD-1 Agonists in RA. Arthritis & Rheumatology, 2025, 67(1): 112-120.
[5] Pharmaprojects Database. 2025.
[6] PD-1 Agonist Market Forecast. Grand View Research, 2025.