加科思JAB-23E73与Revolution Medicines泛KRAS抑制剂对比分析

基于最新的公开数据和市场信息,我对两家公司的泛KRAS抑制剂进行了全面的对比分析[0][1][2]。

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JAB-23E73是一款高度强效的泛KRAS(ON/OFF)抑制剂,其独特之处在于能够同时抑制GDP结合的KRAS(OFF状态)和GTP结合的KRAS(ON状态)[2]。这种双状态抑制机制赋予了它广谱的抗肿瘤活性,对多种KRAS突变体均表现出强大的抑制效果,包括G12D、V、A、R、G13D和Q61H等常见突变类型[3]。

JAB-23E73对HRAS和NRAS表现出卓越的选择性,选择性倍数超过1000倍[3]。这一特性至关重要,因为对HRAS和NRAS的抑制可能导致严重的脱靶毒性,而高选择性则确保了更宽的治疗窗口和更好的安全性。

该药物目前处于I/II期临床试验阶段(NCT06973564),剂量递增部分正在中国和美国同步进行中[0]。根据加科思2025年中期业绩公告,目前已观察到多例部分缓解(PR),安全性特征良好,皮肤毒性发生率低(皮疹约10%,均为1级),至今未报告3级或以上肝脏毒性[1]。

Daraxonrasib是一款口服的RAS(ON)多选择性抑制剂,通过阻断RAS(ON)与其下游效应子的相互作用来抑制RAS信号传导[4]。它主要靶向KRAS G12X、G13X和Q61X突变,这些突变是胰腺导管腺癌(PDAC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌等主要癌症的常见驱动因素。

Daraxonrasib目前处于III期临床开发阶段,已启动四项全球III期临床试验,包括三项针对PDAC的试验和一项针对局部晚期或转移性RAS突变NSCLC的试验[4]。2025年6月,该药物获得FDA授予的突破性疗法认定,用于治疗先前治疗的携带KRAS G12突变的转移性PDAC患者[4]。

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根据2025年9月公布的数据,在RASolute 303试验的28个可评估患者中,daraxonrasib单药治疗达到了47%的客观缓解率(ORR)和89%的疾病控制率(DCR)[5]。中位随访时间为9.3个月,大多数患者仍在接受治疗,显示出持续获益的趋势。

在推荐的II期剂量(RP2D)300 mg每日一次的二线治疗中,KRAS G12X突变患者的中位无进展生存期(PFS)为8.5个月(95% CI: 5.9-NE),总体反应率为36%;在RAS突变患者中,中位PFS为8.5个月,ORR为27%[5]。

Daraxonrasib与吉西他滨+白蛋白紫杉醇(GnP)联合使用时,一线PDAC患者的ORR达到55%,DCR达到90%,显示出协同增效的潜力[6]。然而,3级或以上治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为58%,高于单药治疗的35%,这表明联合治疗虽然疗效更好,但毒性也相应增加。

根据2025年AACR-NCI-EORTC国际会议公布的临床前数据,JAB-23E73在多种KRAS驱动的肿瘤模型中显示出显著的抗肿瘤活性,能够诱导肿瘤消退[2]。在KRAS驱动的小鼠肿瘤模型中,JAB-23E73在诱导肿瘤消退的同时未引起显著的体重下降,表明其具有优异的耐受性和宽广的治疗窗口。

JAB-23E73表现出良好的药代动力学特性,适合口服给药。血浆药物浓度呈肿瘤内p-ERK抑制的剂量依赖性关系,最大p-ERK抑制率约为80%,与daraxonrasib相当[3]。

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JAB-23E73能够同时抑制RAS(ON)和RAS(OFF)状态,这种独特的机制可能带来更强的抗肿瘤效果和更持久的缓解[2]。由于KRAS在GDP和GTP状态之间动态转换,单一状态抑制可能面临耐药性问题,而双状态抑制可以更全面地阻断RAS信号通路。

对HRAS和NRAS超过1000倍的选择性显著降低了脱靶毒性的风险,这是一个重要的安全性优势[3]。在临床开发中,这种高选择性可能转化为更好的耐受性和更高的最大耐受剂量。

在多种KRAS突变肿瘤模型中诱导肿瘤消退且不影响体重,显示出强大的临床前疗效和良好的安全性特征[2]。

现有临床数据显示皮疹发生率仅10%,均为1级,无3级及以上肝脏毒性,这一安全性特征优于许多同类药物[1]。

目前仅处于I/II期临床试验阶段,距离上市批准仍有较长时间。相比之下,daraxonrasib已进入III期临床开发,并获得FDA突破性疗法认定[4]。

目前公开的临床数据主要是临床前数据和早期剂量递增的安全性数据,缺乏大规模临床疗效数据支持。

KRAS抑制剂市场竞争激烈,Amgen的sotorasib和BMS的adagrasib已获批用于KRAS G12C突变NSCLC,加科思的Glecirasib(JAB-21822)也已于2025年5月在中国获批[1]。JAB-23E73需要加快临床开发进度以把握市场机会。

已进入四项III期临床试验,拥有最广泛的泛KRAS抑制剂III期临床开发项目[4]。2025年12月18日,首个患者已在RASolute 302 III期临床试验中完成随机入组[5]。

在一线和二线PDAC治疗中均显示出优异的疗效,一线ORR达47%,二线PFS达8.5个月[5]。这些数据为后续批准提供了坚实的基础。

获得FDA突破性疗法认定可以加速药物开发进程,并获得更密切的监管指导[4]。这对于在竞争激烈的KRAS抑制剂市场中获得先发优势至关重要。

除单药治疗外,还在探索与标准化疗方案(GnP)的联合使用,55%的ORR显示出良好的协同增效潜力[6]。

作为RAS(ON)抑制剂,其对HRAS和NRAS的选择性可能不如JAB-23E73,这可能限制其治疗窗口或导致更多的脱靶毒性。

虽然总体耐受性良好(3级及以上TRAEs发生率35%),但皮疹和胃肠道事件是最常见的治疗相关不良事件[5]。联合治疗时毒性明显增加(3级及以上TRAEs达58%),可能限制其在某些患者中的应用。

虽然daraxonrasib覆盖了KRAS G12X、G13X和Q61X突变,但可能无法覆盖JAB-23E73所覆盖的全部突变类型(如G13D、Q61H等)。

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根据DelveInsight的分析,KRAS抑制剂市场预计将从2020年到2034年显著增长,主要由KRAS突变癌症发病率的上升、治疗意识与可及性的提高以及强大的管线活动驱动[7]。胰腺癌市场也在持续扩展,新的治疗方法有望重塑治疗格局[8]。

• 采用多元化KRAS抑制剂策略,同时开发KRAS G12C抑制剂(Glecirasib,已在中国获批)和泛KRAS抑制剂(JAB-23E73)[1]
• Glecirasib的成功商业化为后续研发提供了资金支持
• 通过与合作伙伴的协作减轻研发投资压力

• 通过收购EQRx强化了管线实力和资产负债表[9]
• 专注于RAS(ON)多选择性抑制剂的深度开发
• 在胰腺癌这一高度未满足医疗需求的领域建立了领先地位

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综合以上分析,两家公司的泛KRAS抑制剂各有优劣:

在临床开发进度和临床数据成熟度方面具有显著优势,已有多项III期临床试验在进行中,并获得了FDA突破性疗法认定。其在胰腺癌治疗中展示的优异疗效(一线ORR 47%,DCR 89%)为商业化前景奠定了坚实基础。

虽然在临床开发阶段上相对滞后,但其独特的双重抑制机制和卓越的选择性特征使其具有差异化的竞争优势。临床前数据显示了强大的抗肿瘤活性和良好的安全性,若能在临床开发中验证这些优势,有望在竞争激烈的KRAS抑制剂市场中占据一席之地。

从投资角度看,Revolution Medicines凭借其临床进度优势和在胰腺癌领域的领先地位,短期商业化前景更为明确;而加科思则提供了通过JAB-23E73参与泛KRAS抑制剂长期增长的机会,尤其是考虑到其KRAS G12C抑制剂Glecirasib已在中国获批,降低了单一管线失败的风险。

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[0] Yahoo Finance - Jacobio Pharma Announces 2025 Interim Results (https://finance.yahoo.com/news/jacobio-pharma-announces-2025-interim-162500712.html)

[1] PR Newswire - Jacobio Pharma Announces 2025 Interim Results (https://www.prnewswire.com/news-releases/jacobio-pharma-announces-2025-interim-results-302542189.html)

[2] PR Newswire - Jacobio Presents Pre-Clinical Data of Pan-KRAS Inhibitor JAB-23E73 (https://www.prnewswire.com/news-releases/jacobio-presents-pre-clinical-data-of-pan-kras-inhibitor-jab-23e73-at-aacr-nci-eortc-international-conference-302592811.html)

[3] Jacobio Pharma Pipeline & Corporate Presentation (https://www.jacobiopharma.com/en/pipeline)

[4] Globe Newswire - Revolution Medicines Announces FDA Breakthrough Therapy Designation (https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-announces-fda-breakthrough-therapy)

[5] OncoDaily - RASolute 303 Trial Evaluates Daraxonrasib in First-Line Metastatic PDAC (https://oncodaily.com/oncolibrary/rasolute-303-daraxonrasib-in-1l-mts-pdac)

[6] Oncology Pipeline - Revolution could have a first-line pancreatic balancing act (https://www.oncologypipeline.com/apexonco/revolution-could-have-first-line-pancreatic-balancing-act)

[7] Yahoo Finance - KRAS Inhibitors Market: New Treatments Are Set to Change Cancer Care (https://finance.yahoo.com/news/kras-inhibitors-market-treatments-set-170000691.html)

[8] Yahoo Finance - Pancreatic Cancer Market Set to Expand (https://finance.yahoo.com/news/pancreatic-cancer-market-set-expand-223100240.html)

[9] Yahoo Finance - Revolution Medicines Completes Acquisition of EQRx (https://finance.yahoo.com/news/revolution-medicines-completes-acquisition-eqrx-141000106.html)