恒瑞医药PD-L1/TGF-β双抗SHR-1701获批及临床争议深度分析

基于收集到的信息,我将为您撰写一份详尽的分析报告。

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恒瑞医药自主研发的**SHR-1701(瑞拉芙普-α注射液)**是一款靶向PD-L1/TGF-βRII的双功能融合蛋白,属于双特异性抗体类创新药物[0]。该药物通过同时阻断PD-L1免疫检查点通路和TGF-β信号通路,旨在克服肿瘤微环境中的免疫抑制状态[1]。

从作用机制来看,SHR-1701具有以下特点:

• 高亲和力
  : 对PD-L1、TGF-β1和TGF-β3均具有高亲和力结合能力[2]
• 靶点占用率
  : 临床前研究显示PD-L1靶点占用率达到71%[2]
• 双重机制
  : 可促进效应性T细胞活化,同时改善肿瘤微环境免疫调节作用[1]

根据2024年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会公布的数据,SHR-1701在

III期临床试验中取得了突破性成果[1]:

指标	SHR-1701+化疗组	单纯化疗组	差异
中位总生存期(OS)	16.8个月	10.4个月	+6.4个月
死亡风险降低	-	-	47%
适用人群	PD-L1 CPS≥5	PD-L1 CPS≥5	-

在**胰腺导管腺癌(Ib/II期)**临床试验中,SHR-1701联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨方案也显示出良好的抗肿瘤活性[1]:

• 客观缓解率(ORR)
  : 32.1%
• 疾病控制率(DCR)
  : 78.6%

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PD-L1/TGF-β双抗领域的临床试验设计存在若干争议点,这些问题不仅影响SHR-1701,也涉及整个技术路线的科学性和伦理合规性[1]。

: 对照组设置的是单纯化疗还是标准治疗方案?

从已公开的临床试验设计来看,SHR-1701的III期试验对照组为单纯化疗。然而,晚期胃癌的一线治疗标准方案已从单纯的化疗逐步演进为化疗联合免疫治疗(如PD-1抑制剂联合化疗)[1]。这引发了以下问题:

• 对照组治疗是否代表当前临床实践的最佳标准?
• 使用化疗作为对照是否会导致SHR-1701的疗效被高估?
• 在已有免疫治疗获批的背景下,仅使用化疗对照是否存在伦理问题?

试验入组人群限定为

的患者群体[1]。这一选择基于:

• CPS(Combined Positive Score)≥5通常被视为免疫治疗敏感人群
• 有助于富集可能从治疗中获益的患者

但同时也存在争议:

• 是否应该同时考虑TGF-β相关生物标志物?
• 双靶点治疗是否需要开发联合预测因子?
• 单一PD-L1表达能否准确预测双抗疗效?

临床试验主要终点为

,这是一个具有临床意义的硬终点。但争议在于:

• 是否应该同时采用无进展生存期(PFS)作为主要终点?
• 对于双功能抗体,是否应该纳入肿瘤微环境改变作为生物标志物终点?
• 长期随访数据的完整性如何保证?

值得注意的是,PD-L1/TGF-β双抗领域并非恒瑞医药一家面临此类挑战:

药物	研发企业	状态	对照设计问题
Bintrafusp alfa	GSK/默克	III期终止	对照组设置和数据解读争议
M7824	默克	III期终止	疗效未达预期
SHR-1701	恒瑞医药	III期进行中	胃癌III期成功
JS201	君实生物	I期	早期研发阶段

GSK的Bintrafusp alfa在多个III期临床试验中未能达到主要终点后终止开发,这给整个PD-L1/TGF-β技术路线蒙上了阴影[1]。恒瑞医药SHR-1701在胃癌领域的成功为该技术路线提供了重要的正向证据。

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针对临床试验设计争议,验证SHR-1701真实疗效需要多维度的证据链构建:

SHR-1701的临床试验数据来自多个临床中心,需要验证:

• 不同中心之间疗效数据的一致性
• 东亚人群与非东亚人群的疗效差异(如适用)
• 不同胃癌病理类型之间的疗效差异

建议由独立的数据监测委员会(DMC)进行:

• 原始数据的重新分析
• 盲法审核以减少偏倚
• 敏感性分析以评估结果的稳健性

在药物获批后,开展前瞻性真实世界登记研究:

• 患者人群
  : 纳入更广泛的真实世界患者(包括PS评分较差、合并症较多者)
• 数据收集
  : 系统性收集疗效、安全性、生活质量数据
• 对照设置
  : 采用外部对照或倾向性评分匹配

通过真实世界数据库分析:

• 比较SHR-1701与标准治疗的实际使用情况
• 评估在特殊人群(如老年患者、肝肾功能不全者)中的疗效
• 分析治疗模式与疗效的关联

建立完善的药物警戒体系:

• 不良反应的主动监测和报告
• 罕见不良事件的识别
• 长期安全性信号的追踪

对临床试验受试者进行长期随访:

• 评估持续缓解率和缓解持续时间
• 监测总生存期的更新数据
• 分析获得性耐药的发生机制

通过转化研究验证作用机制:

• 治疗前后肿瘤活检样本的免疫组化分析
• T细胞浸润和功能状态的评估
• TGF-β信号通路抑制的分子证据

开发更精准的疗效预测工具:

• 联合PD-L1和TGF-β相关指标的复合评分
• 肿瘤突变负荷(TMB)与疗效的关系
• 微卫星不稳定性(MSI)状态的预测价值

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恒瑞医药作为国内医药创新龙头企业,在抗肿瘤领域拥有强大的研发管线[0]:

产品	靶点/机制	适应症	开发阶段
SHR-1701	PD-L1/TGF-β双抗	胃癌、胰腺癌	III期/II期
SHR-A1811	HER2 ADC	乳腺癌	III期
卡瑞利珠单抗	PD-1	多癌种	上市
阿得贝利单抗	PD-L1	广泛期小细胞肺癌	上市
达尔西利	CDK4/6	乳腺癌	上市

1. 先发优势
   : 在PD-L1/TGF-β双抗领域,恒瑞医药处于国内领先地位
2. 临床数据积极
   : 胃癌III期临床成功,OS显著延长
3. 适应症广度
   : 覆盖胃癌、胰腺癌等多个治疗领域

1. 技术路线风险
   : GSK/默克同类产品的失败带来阴影
2. 竞争加剧
   : 君实生物等企业也在布局该靶点
3. 医保谈判压力
   : 创新药定价和医保准入的不确定性

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1. 临床突破
   : SHR-1701胃癌III期临床成功为技术路线提供了重要验证
2. 市场空间
   : 胃癌和胰腺癌均为高发恶性肿瘤,治疗需求巨大
3. 研发实力
   : 恒瑞医药连续15年在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会发表研究成果,研发能力得到国际认可[3]

1. 对照组争议
   : 临床试验设计的争议可能影响监管审批和学术认可
2. 安全性风险
   : 双功能抗体可能带来新的安全性挑战
3. 竞争格局变化
   : 同类药物的竞争和替代疗法的出现

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恒瑞医药PD-L1/TGF-β双抗SHR-1701在胃癌III期临床中取得了令人鼓舞的数据(中位OS 16.8个月 vs 对照组10.4个月,死亡风险降低47%),为这一创新技术路线提供了重要的正向证据[1]。然而,临床试验对照组设计的争议仍值得关注,主要涉及对照组治疗方案是否代表当前最佳标准、生物标志物选择是否充分等问题。

验证SHR-1701的真实疗效需要:

• 通过独立数据审查和交叉验证确保临床试验结果的可靠性
• 开展前瞻性真实世界登记研究和回顾性队列研究
• 建立完善的药物警戒和长期随访体系
• 进行深入的转化研究以验证作用机制和开发预测性生物标志物

对于投资者而言,SHR-1701的成功开发将显著提升恒瑞医药在肿瘤免疫治疗领域的竞争力,但也需关注临床试验设计争议可能带来的监管和商业化风险。

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[0] 金灵AI - 恒瑞医药公司概况数据 (2026年1月)

[1] 智慧芽新药情报库 - 恒瑞PD-L1-TGF-β双抗:胃癌III期临床成功,胰腺癌数据首次发布 (2025年12月) (https://synapse.zhihuiya.com/blog/)

[2] Nature - A phase 1b/2 study of first-line anti-PD-L1/TGF-βRII fusion protein SHR-1701 (https://www.nature.com/articles/s41392-025-02530-2)

[3] 恒瑞医药官网 - 11项口头报告领衔!恒瑞医药众多抗肿瘤研究亮相国际舞台 (https://www.hengrui.com/media/detail-865.html)

[4] 新华网 - 恒瑞医药15款创新药共70项抗肿瘤领域研究成果亮相2025ASCO年会 (http://www.news.cn/health/20250601/)

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上图说明: 左图为胃癌III期临床试验中SHR-1701联合化疗组与对照组的中位OS对比;右图为胰腺导管腺癌Ib/II期试验的客观缓解率和疾病控制率数据

上图说明: 从左上至右下依次展示:全球PD-L1/TGF-β双抗竞争格局、临床试验设计争议要素分析、真实疗效验证方法评估、恒瑞医药核心抗肿瘤管线价值评分