RMC-5127 KRAS G12V抑制剂一期临床试验及联用策略分析报告

基于我收集的最新信息，我来为您提供关于KRAS G12V抑制剂RMC-5127一期临床试验及其与泛RAS抑制剂联用的详细分析报告。

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RMC-5127是Revolution Medicines公司开发的一种

[1][2]。该药物通过独特的机制选择性靶向GTP结合(活性)状态的KRAS G12V突变蛋白。

• 三复合物形成
  : RMC-5127与亲环蛋白A (Cyclophilin A)形成二元复合物，随后与KRAS G12V(ON)形成抑制性三复合物[2]
• 空间位阻阻断
  : 通过空间位阻效应阻止KRAS G12V与RAF等效应蛋白的结合，从而抑制致癌信号传导[3]
• 突变选择性
  : 对KRAS G12V突变肿瘤细胞具有高度选择性，对野生型RAS细胞系活性极低 (>1000倍选择性)[2]

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根据Revolution Medicines 2026年1月的最新投资者报告，

[1]。这标志该公司将进入临床阶段的第五款RAS(ON)抑制剂。

里程碑	预期时间
确定RP2D (推荐II期剂量)	2026年下半年
启动一期临床试验	2026年第四季度
首次人体给药	待定

根据临床试验数据库信息，RMC-5127一期临床试验将包含以下关键设计要素[4]:

• 评估RMC-5127在KRAS G12V突变实体瘤患者中的安全性和耐受性
• 确定最大耐受剂量(MTD)和RP2D
• 初步评估抗肿瘤活性

1. RMC-5127单药治疗组
2. RMC-5127 + daraxonrasib (泛RAS抑制剂) 联合治疗组
3. RMC-5127 + 西妥昔单抗 联合治疗组

• KRAS G12V突变的晚期实体瘤患者
• 标准治疗失败或无可用治疗方案
• 适合口服给药

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Revolution Medicines在2024年AACR年会上公布的临床前研究数据显示[2][5]:

• RMC-5127在多种KRAS G12V突变人类癌细胞系中诱导深度RAS通路抑制
• 抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡
• 对KRAS/NRAS/HRAS野生型癌细胞系仅产生亚最大抑制作用，体现了对突变体的选择性

• 单剂量给药后在KRAS G12V异种移植肿瘤中诱导剂量依赖性、深度且持久的RAS通路抑制
• 在人源化CDX和PDX模型中显示显著抗肿瘤活性

• 重复口服给药RMC-5127在以下模型中显示显著抗肿瘤活性:
  • KRAS G12V突变非小细胞肺癌(NSCLC)
  • 胰腺导管腺癌(PDAC)
  • 结直肠癌(CRC)

• RMC-5127具有
  中枢神经系统(CNS)穿透性
• 在颅内种植的KRAS G12V异种移植肿瘤中诱导肿瘤消退[5]
• 这一特性对于伴有脑转移的晚期NSCLC患者具有重要意义

根据临床前数据[2]:

• 在多个临床前物种中显示良好的生物利用度(跨物种平均口服生物利用度约35%)
• 剂量比例暴露
• 低至中等清除率
• 支持每日口服给药

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RAS(ON)抑制剂单药治疗面临的主要挑战是获得性耐药。daraxonrasib单药治疗后的耐药机制包括RAS通路信号再激活[6]。

Revolution Medicines研究团队提出假设：[6]。在临床前模型中，将daraxonrasib与elironrasib (G12C选择性)或zoldonrasib (G12D选择性)联用显示出了[6]。

daraxonrasib是Revolution Medicines的

，主要特点包括[1][7]:

• 靶向多种RAS突变体(G12D, G12V, G12C等)和野生型RAS
• 在晚期PDAC患者中显示显著临床活性
• 目前有8项随机III期注册试验计划于2026年启动

指标	KRAS G12X突变PDAC患者 (n=46)
客观缓解率(ORR)	20%
疾病控制率(DCR)	87%
中位治疗时间	3.3个月

• 93%的KRAS G12X突变患者显示RAS VAF降低>50%
• 48%的患者达到100% RAS VAF清除
• RAS VAF降低与临床反应相关[7]

• RMC-5127特异性靶向G12V突变体
• daraxonrasib覆盖更广泛的RAS突变谱
• 联合使用可实现更全面的RAS通路抑制

• 临床前证据显示联合用药可延缓或预防单药耐药的发生
• 针对不同耐药机制提供双重保护

• 从不同角度同时攻击癌症细胞的RAS信号网络
• 可能产生比任一单药更强的肿瘤抑制效果

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根据Revolution Medicines的分析，美国每年新增约

[2]:

癌种	KRAS G12V占比
胰腺导管腺癌(PDAC)	34%
结直肠癌(CRC)	33%
非小细胞肺癌(NSCLC)	23%
其他	10%

目前获批的KRAS靶向疗法(如sotorasib、adagrasib)仅针对

，而[6]:

• KRAS G12D是最常见的驱动突变
• KRAS G12V是第二常见的突变类型
• 目前尚无针对G12V的获批靶向疗法

RMC-5127有望填补这一重要的治疗空白。

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根据临床前数据[2]:

• 对非癌细胞系活性极低，提示较宽的治疗窗
• 脱靶风险面板评估显示风险较低
• 临床前物种中耐受性良好

基于其他RAS(ON)抑制剂的经验，RMC-5127可能的安全性考虑包括:

• 胃肠道不良反应(如腹泻、恶心)
• 皮疹
• 肝脏酶学升高
• 潜在的血液学毒性

根据daraxonrasib与化疗联用的安全性数据[1]:

• 联合方案的安全性特征与各药物已知安全性特征的总和一致
• 未发现新的安全性信号
• 平均给药强度维持在81-85%

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Revolution Medicines的RAS(ON)抑制剂管线包括[1]:

药物	靶点	研发阶段
daraxonrasib (RMC-6236)	泛RAS多选择性	III期
elironrasib (RMC-6291)	KRAS G12C选择性	II期
zoldonrasib (RMC-9805)	KRAS G12D选择性	II期
RMC-5127	KRAS G12V选择性	I期(即将启动)
RMC-0708	KRAS Q61H选择性	临床前
RMC-8839	KRAS G13C选择性	临床前

RMC-5127的竞争优势体现在:

1. 突变特异性
   : 首款专门针对G12V优化的RAS(ON)抑制剂
2. CNS穿透性
   : 可能对脑转移患者有效
3. 联合治疗潜力
   : 与泛RAS抑制剂协同增效
4. 公司经验
   : Revolution Medicines在RAS抑制剂领域的深厚积累

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1. RMC-5127一期临床试验预计于2026年第四季度启动
   ，将评估单药及与daraxonrasib/西妥昔单抗联用的安全性和疗效[1]

2. 临床前数据显示显著抗肿瘤活性
   ，包括在NSCLC、PDAC、CRC模型中诱导肿瘤消退，并具有CNS穿透性[2][5]

3. 与泛RAS抑制剂的联用策略具有坚实的科学基础
   ，临床前证据支持联合用药可延缓耐药并增强疗效[6]

4. 存在显著的未满足医疗需求
   ，KRAS G12V突变患者目前缺乏有效的靶向治疗选择

时间	预期事件
2026年下半年	确定RP2D
2026年Q4	启动一期临床试验
后续	启动联合治疗队列
更长期	关键注册研究启动

RMC-5127的成功开发将:

• 扩展Revolution Medicines的RAS抑制剂产品组合
• 覆盖约48,000例/年的美国KRAS G12V患者市场
• 验证三复合物抑制剂平台的技术可行性
• 为后续联合治疗策略提供依据

临床试验存在不确定性，早期临床前数据不一定能转化为临床获益。联合用药的安全性和有效性仍需通过临床试验验证。

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[1] Revolution Medicines Investor Presentation (January 2026). On Target to Outsmart Cancer. https://ir.revmed.com/static-files/4e47ce3a-15e3-438f-b477-1553dee71a1a

[2] Lee BJ, et al. RMC-5127: A Potent, Oral, and Selective Tri-Complex Inhibitor of KRASG12V(ON). Revolution Medicines. ENA 2023. https://www.revmed.com/wp-content/uploads/2023/10/ENA_2023_RMC-5127.pdf

[3] Addressing KRAS Resistance, RAS(ON) Therapies Find Limelight at AACR. AJMC. https://www.ajmc.com/view/addressing-kras-resistance-ras-on-therapies-find-limelight-at-aacr

[4] RMC-5127 for Solid Tumors. WithPower Clinical Trial Database. https://www.withpower.com/trial/phase-1-pancreatic-neoplasms-2026-06c9f

[5] Chen Z, et al. RMC-5127, a First-in-Class, Orally Bioavailable RAS(ON) G12V-Selective Tri-Complex Inhibitor, is CNS-Penetrant. AACR Annual Meeting 2024. https://www.revmed.com/wp-content/uploads/2024/04/AACR2024_RMC-5127-CNS-RevMed-POSTER.pdf

[6] Addressing KRAS Resistance, RAS(ON) Therapies Find Limelight at AACR. AJMC. https://www.ajmc.com/view/addressing-kras-resistance-ras-on-therapies-find-limelight-at-aacr

[7] Daraxonrasib Demonstrates Efficacy, Potential to Inhibit Major RAS-ON Variants in RAS-Mutated PDAC. OncLive. https://www.onclive.com/view/daraxonrasib-demonstrates-efficacy-potential-to-inhibit-major-ras-on-variants-in-ras-pdac